Исследователи спроектировали с помощью AI ферменты для разрезания заданных белков

Пептидные связи соединяют аминокислоты в цепь белка и сами по себе очень устойчивы: без катализатора в воде они могли бы сохраняться сотни лет. В живых организмах их расщепляют протеазы. Для этого недостаточно просто приблизиться к белку-мишени: несколько аминокислот в активном центре фермента должны оказаться в строго определённых положениях, чтобы запустить химическую реакцию. Остальные части протеазы удерживают этот центр в нужной форме и могут влиять на то, какие связи фермент разрежет.

Исследователи, в основном из лаборатории Дэвида Бейкера в Вашингтонском университете, начали с существующих ферментов двух типов: цинковой протеазы из пищеварительной системы речного рака и цистеиновой протеазы дрожжей. С помощью инструментов AI-проектирования белков они сохранили каталитическую основу, а остальную структуру заменили. Это позволило проверять, можно ли придать ферменту нужную избирательность, не потеряв способность разрывать прочную пептидную связь.

Два выбранных механизма решают одну задачу разными путями. В цинковой протеазе атом цинка помогает расположить разрезаемую связь, части фермента и молекулу воды так, чтобы вода вступила в реакцию. В цистеиновой протеазе аминокислота цистеин сначала атакует связь и образует временное соединение с разрезаемым белком; затем вода помогает завершить разделение. Для обоих вариантов критично, чтобы необходимые группы находились рядом и были правильно ориентированы.

Полученные ферменты исследователи смогли настроить на разрезание определённых белков и продемонстрировали их действие на белках, связанных с неврологическими заболеваниями. Здесь важно различать продемонстрированную реакцию и медицинское применение: расщепление выбранной мишени ещё не устанавливает, как такой фермент поведёт себя в организме. Результат относится к проектированию работающих и избирательных протеаз, а не к испытанию способа лечения.